Crosley CRSH268MS2 Manual de usuario descargar pdf (Pagina 20)

1. Inleiding

vrijgegeven in het cytosol m.b.v. auto-gekatalyseerde proteolyse. (4) Het glycosyltransferase glycolyseert de

Rho GTPase eiwitfamilie aan het celmembraan. Figuur overgenomen uit Pruitt et al. (Pruitt et al., 2012)

Het glycosyltransferase werkt in op de Rho GTPase eiwitfamilie door mono-glycosylatie.

Door de katalyse van een covalente glucosebinding aan een geconserveerd threonineresidu

in de GTPase effectorregio wordt Rho functioneel inactief (Jank et al., 2008; Just et al.,

1995a; Just et al., 1995b). Glycolisatie van Rho door TcdA en TcdB verhindert (i) de activering

van de GTPasen door guanine nucleotide uitwisselingsfactoren (guanine nucleotide exchange

factors, GEF), (ii) de hydrolyse door GTPase-activerende eiwitten (GTPase-activating

proteins, GAP), (iii) de associatie met guanine nucleotide dissociatie inhibitors (guanine

nucleotide dissociation inhibitors, GDI); en (iv) de interactie met effectoreiwitten zoals

downstream kinases en adaptoreiwitten (Figuur 1.6)(Cubillos et al., 2010).

Figuur 1.6 Inhibitie van de GTPase cyclus door TcdA en TcdB. Het GTPase, hier Rho, is inactief indien het GDP

gebonden is en/of in het cytosol gehouden wordt door GDI (cirkel). Rho is actief indien het beide membraan

geassocieerd en GTP gebonden (zeshoekig). De GTPase cyclus wordt gereguleerd door GEF en GAP die

respectievelijk de uitwisseling van GDP tot GTP en de hydrolyse van GTP mediëren. Geactiveerde Rho bindt

verschillende effectoren met een cascade aan downstream targets tot gevolg. Glycolisatie van Rho door TcdA

en TcdB verhindert (a, b, c) de interactie met de regulerende eiwitten GEF, GAP en GDI; en (d) de interactie met

de effectoren. Figuur overgenomen uit Cubillos et al. (Cubillos et al., 2010).

GTPasen, zoals Rho, zijn verantwoordelijk voor verschillende vormen van celregulatie;

waaronder de vorm, beweeglijkheid en migratie van cellen. Door middel van

(de)polymerisatie van actine beïnvloeden GTPasen het cytoskelet van de cel. Verstoring van

Rho door TcdA en TcdB leidt tot een depolymerisatie van actine filamenten, met verzwakte

cytoskeletintegriteit en cel-cel contact ter hoogte van de tight junctions van de intestinale

epitheelcellen tot gevolg (Keel et al., 2006). De darmepitheelcellen komen los en ondergaan

apoptose, waardoor weefselschade, vochtaccumulatie en een inflammatoire respons

optreedt (Alouf et al., 2006; Riegler et al., 1995; Thelestam et al., 2006).

1 2 ... 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 ... 89 90

Sin comentarios

Crosley CRSH268MS2 Manual de usuario Pagina 20