Crosley CRSH268MS2 Manual de usuario descargar pdf (Pagina 18)

1. Inleiding

Figuur 1.4 Structuur van TcdA en TcdB. De toxines TcdA en TcdB bestaan uit vier domeinen; een N-terminaal

gelegen glycosyltransferase domein (rood), een auto-katalytisch proteasedomein (blauw), een centraal gelegen

translocatie domein (geel) met een hydrofobe regio (oranje box) en een C-terminaal gelegen receptor bindend

domein (groen) met CROP’s. De vier domeinen kunnen worden opgedeeld in twee functionele eenheden

namelijk een enzymatische eenheid (deel A) en een eenheid die de aflevering van het glycosyltransferase

medieert (deel B). Figuur overgenomen uit Pruitt et al. (Pruitt et al., 2012).

Het locus met TcdA en TcdB coderende genen wordt de pathogeniteits locus genoemd.

Naast tcdA en tcdB omvat deze locus tevens twee regulerende genen, tcdC en tcdD; en een

holine-analoog, tcdE. TcdD is een sigmafactor die de expressie van TcdA en TcdB positief

reguleert, TcdC reguleert de toxine expressie negatief (Dupuy et al., 2008). TcdE is

waarschijnlijk verantwoordelijk voor de vrijlating van TcdA en TcdB door het bacterieel

membraan permeabel te maken (Tan et al., 2001). De expressie van de toxines wordt

onderdrukt in de exponentiële groeifase van C. difficile. De toxinegenen ondervinden een

katabole repressie waardoor de bacterie eerst gaat groeien. Pas in het begin van de

stationaire groeifase wordt de expressie ervan significant opgedreven (Dupuy et al., 1998).

Dit gaat gepaard met een stijging in expressie van TcdD; en een respectievelijke daling van

TcdC expressie (Dupuy et al., 1998). De regulerende factoren voor de expressie van TcdD en

TcdC zijn nog onbekend (Carter et al., 2007; Hundsberger et al., 1997).

De meeste klinische symptomen worden veroorzaakt door directe schade van het

darmweefsel en een inflammatie gemedieerde respons ten gevolge van TcdA en TcdB (Jank

et al., 2007). Beide toxines zijn cytotoxisch. Dit betekent dat ze d.m.v. afbraak van het actine

cytoskelet en verstoring van de tight junctions de epitheliale weerstand van de darm

verlagen, zo darmepitheelcellen vernietigen en zorgen voor vochtophoping (Alouf et al.,

2006; Riegler et al., 1995; Thelestam et al., 2006).

Oorspronkelijk werd gedacht dat TcdA het verantwoordelijke enterotoxine was voor CDI’s en

TcdB een synergistische rol speelde. Een studie toonde aan dat TcdA bloedingen, diarree en

necrose van darmweefsel veroorzaakte terwijl TcdB dit niet kon. Enkel in aanwezigheid van

een lage concentratie aan TcdA of bij mucosale beschadiging kon TcdB darmoedeem,

longbloeding en dood in hamsters veroorzaken (Lyerly et al., 1985).

Sinds de jaren ’90 zijn er enkele pathogene TcdA-negatieve en TcdB-positieve (A

) C.

difficile stammen geïdentificeerd die sterfte bij hamsters kunnen veroorzaken (Alfa et al.,

2000; Limaye et al., 2000; Lyras et al., 2009; Sambol et al., 2000). A

stammen bleken geen

virulent effect op hamsters te hebben (Lyras et al., 2009). Daarnaast blijken alle klinische C.

1 2 ... 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 ... 89 90

Sin comentarios

Crosley CRSH268MS2 Manual de usuario Pagina 18